中新社杭州4月3日電(曹丹)西湖大學(xué)3日發(fā)布消息稱，黨波波、周挺團(tuán)隊(duì)以《A high-throughput selection system for fast-acting covalent protein drugs(一種用于快速作用共價(jià)蛋白藥物的高通量篩選系統(tǒng))》為題，在《科學(xué)》期刊發(fā)表成果，成功構(gòu)建了一套快速工程化共價(jià)蛋白藥物的高通量篩選平臺(tái)，為藥物研發(fā)提供新的技術(shù)路線。

　　共價(jià)蛋白藥物旨在融合傳統(tǒng)共價(jià)小分子藥物(如青霉素、阿司匹林)與蛋白藥物的各自優(yōu)勢(shì)——既具備蛋白藥物的精準(zhǔn)性和安全性，又擁有共價(jià)藥物的持久鎖定能力。然而，這一領(lǐng)域面臨“時(shí)間鴻溝”的技術(shù)瓶頸：藥物與靶點(diǎn)間的共價(jià)反應(yīng)速度較慢，而蛋白藥物在體內(nèi)的停留時(shí)間有限，導(dǎo)致藥物往往在完成有效結(jié)合前就被代謝清除。

　　針對(duì)這一難題，西湖大學(xué)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性地融合蛋白質(zhì)工程與化學(xué)生物學(xué)策略，提出了“預(yù)組織”概念。通過精確設(shè)計(jì)蛋白藥物骨架結(jié)構(gòu)，將化學(xué)反應(yīng)基團(tuán)固定成不同姿態(tài)，大幅提升反應(yīng)效率。團(tuán)隊(duì)開發(fā)的基于酵母表面展示的超級(jí)篩選系統(tǒng)，能夠在數(shù)以億計(jì)的候選藥物中，通過流式技術(shù)篩選出能夠最快完成共價(jià)反應(yīng)的優(yōu)選方案。

　　實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，該策略使蛋白藥物的共價(jià)結(jié)合速率提升約100倍，成功跨越了“時(shí)間鴻溝”。團(tuán)隊(duì)通過三個(gè)典型案例驗(yàn)證了技術(shù)的普適性：拮抗蛋白IB101在小鼠腫瘤模型中展現(xiàn)出顯著抗腫瘤活性；共價(jià)化IL-18細(xì)胞因子IB201在多個(gè)腫瘤模型中療效顯著且安全性良好；針對(duì)新冠病毒受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的共價(jià)抑制蛋白實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)效病毒中和效果。

　　團(tuán)隊(duì)這一突破建立了一種通用的共價(jià)蛋白工程化策略，不僅為共價(jià)蛋白藥物的發(fā)展注入了關(guān)鍵動(dòng)力，也為原本難以成藥的蛋白分子提供了新的成藥可能，有望推動(dòng)下一代藥物的研發(fā)進(jìn)程。(完)